W większości przypadków KZM przebiega łagodnie, ale jest obarczone ryzykiem występowania poważnych powikłań, nawet u 50% chorych. Ciężkość przebiegu choroby i ryzyko wystąpienia trwałych powikłań wzrasta wraz z wiekiem chorych (wg Haglunda). Dotyczą one postaci wirusa z zapaleniem mózgu. Najczęściej obserwuje się neurologiczne objawy ubytkowe, porażenia oraz niedowłady nerwów czaszkowych i obwodowych. Szczególnie często występują zaniki pasa barkowego.
Często obserwuje się również powikłania powiązane ze sferą psychiczną, takie jak: zaburzenia treści myślenia, nastroju, pamięci, uwagi. Wśród utrzymujących się objawów zgłaszanych przez pacjentów dominują bóle głowy, wzmożona męczliwość i zaburzenia snu. Objawy neurologiczne i zaburzenia psychiczne oraz zmniejszona wydolność fizyczna ustępują powoli. Zdarza się, że mimo prowadzonej rehabilitacji, chorzy nie odzyskują w pełni funkcji motorycznych. Zaburzenia sfery psychicznej, występujące nawet 5 lat po przebyciu choroby, powodują poważne pogorszenie zawodowego i społecznego funkcjonowania chorych po KZM.
Post encephalitic syndrome (PES) to szczególna postać powikłań KZM. Jest to stan obejmujący zmiany zachowania, które są konsekwencją wirusowego lub bakteryjnego encephalitis. Objawy są niespecyficzne, ale często odwracalne. Obejmują osłabienie, apatię, rozdrażnienie, trudności w nauce i pracy, zaburzenia snu i nawyków żywieniowych, zmiany w seksualności oraz w osądzie socjalnym.
Około 2% przypadków kleszczowego zapalenia mózgu typu europejskiego może zakończyć się zgonem chorego. W przypadku typu syberyjskiego i dalekowschodniego przebieg choroby jest cięższy, a śmiertelność sięga 30%.